Bilgi

Neden sperm mitokondriyal intihar var?

Neden sperm mitokondriyal intihar var?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Spermdeki mitokondri, yumurtaya girdikten sonra sindirilir ve mDNA kalıtımını yalnızca dişi yapar. Bunun avantajı nedir? Bazı erkek mDNA'ları, (en azından biraz) cinsel üremenin avantajları nedeniyle faydalı olmaz mıydı?

Referans: "Sperm organellerinin postfertilizasyon otofajisi babadan mitokondriyal DNA iletimini önler" (ödeme duvarının arkasında, sonuçları tartışan bir ScienceDaily makalesi var).

Düzenlemek:

Her iki cevap da geçerli görünüyor, ancak göreceli maliyetleri ölçmek zor.


Mitokondriyal DNA'nın anneden kalıtımı çok iyi korunur, ancak bazı midyeler gibi bazı türler babadan kalıtım gösterir. Avantajın neden veya ne olduğuna gelince, bunun bir kısmı temel lojistikten kaynaklanmaktadır: sperm hücrelerinin ~100-1000 mitokondrisi vardır, yumurta hücrelerinin 10 mitokondrisi vardır.5-106, bu yüzden erkek katkıları büyük ölçüde silinir. Ayrıca, spermdeki çoğu mitokondri, her zaman veya mutlaka yumurtanın içine girmeyen kuyruğa doğrudur.

Gerçek yıkımın daha seçime dayalı bir mekanizması için, spermin ne yaptığını düşünün. Onlar ölene kadar yarışmaktan başka hiçbir şey yapmayan küçük enerji paketleridir. Bu kadar. Mitokondride meydana gelen enerji üretimi, genomlara zarar verebilecek reaktif oksijen üretir. Yumurtadaki mt genomunun hasar görme olasılığı çok daha düşüktür.

Ek olarak, kromozom tekdüzeliğine bakabilirim. heteroplasmi yapmak ara sıra meydana gelir ve bu genellikle iyi bir şey değildir. Mitokondri çok önemlidir, bu nedenle zararlı genomların varlığını sürdürmemesi için ya hep ya hiç yaklaşımına sahip olmak mantıklıdır.


Ana teori, inanıyorum ki, iki ebeveynin mitokondrilerinin içinde olacağı kaçınılmaz yıkıcı (organizmasal uygunluğu düşüren) rekabetten kaçınmanın bir yolu.

Austin Burst ve Robert Trivers'ın Genes in Conflict adlı kitabından (s. 146):

Bencil mitokondriyal genomlar… organizma içi seçimde normal mitokondriyal genomlara göre bir replikasyon avantajına sahiptirler, ancak organizmalar arası geleneksel seçimde kaybederler… Bu nedenle, bir popülasyon 2 mitokondriyal tip için polimorfikse, biri diğerinden daha bencil, bir nükleer Bir şekilde birey içi seçilimin etkinliğini azaltan gen, daha az bencil tiple ilişkilendirilme eğiliminde olacaktır ve dolayısıyla organizmalar arası seçilim nedeniyle sıklığı artabilir… Yani, mitokondriyal davranışı değiştiren nükleer genler için seçim olacaktır. organizma içi seçilimin etkinliğini azaltmak için (tıpkı bağlantısız lokuslarda dürtüyü bastırmak için nükleer genler üzerinde seçilim olması gibi)…

Organizma içi mitokondriyal seçilimi sınırlamanın daha da iyi bir yolu, yalnızca bir ebeveynin mitokondriyi bir sonraki nesle iletmesini sağlamak, yani tek ebeveynli kalıtımı dayatmaktır…

Sanırım, mtDNA üzerindeki tek ebeveynli kalıtımın, nDNA'nın çıkarına hareket eden uyarlamalar tarafından dayatıldığı anlamına geliyor. Tek ebeveynli kalıtım olmadan, mitokondri üzerindeki hücre içi seçim, onları hücrenin (ve nDNA'ların) geri kalanı açısından optimal olandan daha hızlı çoğaltmaya yönlendirirdi.

Görünüşe göre bu teori, Fisher'in önsözden The Genetical Theory of Natural Selection'ın sorusunu yanıtlamada da rol oynuyor:

Eşeyli üremeyle ilgilenen hiçbir pratik biyolog, üç veya daha fazla cinsiyete sahip organizmaların deneyimlediği ayrıntılı sonuçları incelemeye yönlendirilmez; ama cinsiyetlerin aslında neden her zaman iki olduğunu anlamak istiyorsa başka ne yapmalıdır?

Laurence Hurst ve Bill Hamilton makalelerinde tartışıyorlar Sitoplazmik Füzyon ve Cinsiyetlerin Doğası (1992):

İkili çiftleşme türlerinin, gamet füzyonu sırasında sitoplazmik gen çatışmasını en aza indirmek için nükleer genlerin seçimi yoluyla üç aşamalı bir süreçte ortaya çıkması önerilmektedir. Bu görüşü desteklemek için şunları savunuyoruz: (i) gamet füzyonlu sistemlerde, çiftleşme tipi genler tipik olarak ikilidir ve sitoplazmik kalıtımı düzenler; (ii) ikili cinsiyetler, bir füzyon kaybıyla bağlantılı olarak en az iki ikili tip kaybolmuş olsa da, bağımsız olarak füzyonla ilişkili olarak birkaç kez evrimleşmiştir; ayrıca, teoriye uygun olarak, (iii) yakın akrabalı çiftleşmenin ikiden az cinsiyet ve sitoplazmik genlerin iki ebeveynli kalıtımı ile bağıntılı olabilen izogamik türler için bulgulardır; ve (iv) ikiden fazla cinsiyete sahip türler, sitoplazmik genlerin tek ebeveynli kalıtımına sahip olabilir, nadir olabilir ve normal sitoplazmik genetiği bozmaya çalışan zararlı sitoplazmik genlerden etkilenebilir.


Çalışma mitokondriyal DNA'nın babalardan geçebileceğini gösteriyor - bu genetik için ne anlama geliyor?

Michael Porter, bu makaleden yararlanacak herhangi bir şirket veya kuruluş için çalışmaz, danışmanlık yapmaz, hisse sahibi olmaz veya finansman almaz ve akademik atamalarının ötesinde ilgili herhangi bir bağlantı açıklamamıştır.

Ortaklar

Central Lancashire Üniversitesi, The Conversation UK üyesi olarak finansman sağlar.

The Conversation UK, bu kuruluşlardan fon almaktadır.

Okulda öğrendiğiniz bazı şeylerin doğru olmadığı ortaya çıkıyor, örneğin maddenin sadece beş duyusu veya üç hali olduğu gibi. Şimdi mitokondrinin (hücrelerimizdeki güç kaynakları) hem ebeveynlerimizden geldiğini hem de biyoloji öğrencilerine öğretildiği gibi sadece annelerimizden geldiğini kanıtlayarak listeye son teknoloji araştırmalar eklendi.

PNAS'ta yayınlanan araştırma, birbiriyle alakasız üç ailede babanın sperminden mitokondrinin çocuklara birkaç nesil boyunca geçtiğini kesin olarak gösterdi. Bu temel “gerçeğe” ilişkin bilimsel anlayışı altüst etmek, birçok aileyi yıkıcı hastalıklarla mahveden mitokondriyal bozuklukların daha iyi tedavisi için bir olasılık açar.

Mitokondri, yediğimiz şekerleri, yağları ve proteinleri, hücrelerimizin kendilerine güç sağlamak için kullandıkları moleküllere dönüştürür. Bu nedenle, yanlış gittiğinde, sonuç genellikle felaket olur ve yaşam boyu sorunlara ve hatta anne karnındaki etkilenen bebeğin ölümüne neden olur.

Örneğin MELAS sendromu erken çocuklukta başlar ve nöbetler ve bunama ile sonuçlanır. Kearns-Sayre sendromu görme ve duyma ile ilgili sorunlara neden olarak, potansiyel olarak hastayı kör ve sağır bırakabilir.

Bir hücrenin DNA'sının çoğu çekirdeğinde bulunur, ancak mitokondri hücre içinde ayrı olarak bulunur ve kendi DNA'sına sahiptir. Bunun nedeni, mitokondrinin, yaklaşık 1,45 milyar yıl önce erken hücrelere giren ve hiç ayrılmayan ayrı organizmalar olarak başladığının düşünülmesidir. Kendilerini çoğaltırlar ve yumurtada “otostop çekerek” bir nesilden diğerine geçerler.

Mitokondri, bir hücrenin güç kaynaklarıdır. Sebastian Kaulitzk/Shutterstock

Döllenme sırasında babanın spermi DNA'sını bir yumurtaya aktarır, ancak spermin mitokondrilerinden çok azı içeri girer veya hiçbiri içeri girmez. Varsa, onları yok etmek için tasarlanmış mekanizmalar vardır. Yeni araştırma, az sayıda ailede, yumurtaya giden yolu bulan babadan gelen mitokondrinin yok edilmediğini, ancak nedenini söyleyecek kadar bilgimiz olmadığını buldu. Ayrıca, babadan gelen bu mitokondriyal DNA'nın, döllenmiş yumurtanın anneden gelenden daha fazla bir embriyoya dönüşmesiyle kopyalanmış olabileceğine dair bazı kanıtlar da vardı.

Daha önceki araştırmalarda babalardan geçen mitokondri örnekleri bulmuş olabilir, ancak bu sonuçlar göz ardı edilmiş ve numune kontaminasyonunun sonucu olduğu varsayılmıştır. Ancak sürekli artan teknolojik gelişmelerle daha ucuz ve daha derinlemesine DNA analizi yapmak mümkündür. Bu nedenle, şimdi daha fazla vakanın bildirilmesi muhtemeldir.

Bu çalışma, insanların gezegendeki hareketini inceleyen bilim insanlarını etkileyebilir. İnsan mitokondriyal DNA'sı zamanla çok az değişme eğilimindedir, çünkü küçük değişiklikler bile çoğu zaman ölümcüldür ve gelecek nesillere aktarılmaz. Bu, bir kişinin mitokondriyal DNA'sının uzak atalarının ve etnik gruplarından diğer insanlarınkine çok benzer olduğu anlamına gelir.

Bilim adamları, farklı popülasyonlarda mitokondriyal DNA'yı inceleyerek, bu grupların dünya çapında nasıl hareket ettiğini ve hatta tüm insanlar için "mitokondriyal Havva" olarak bilinen potansiyel bir ortak kadın atasını tanımlayabildiler. Bununla birlikte, tüm bu çalışmalar, mitokondrinin yalnızca kadın hattından geçtiği “gerçeğine” dayanmaktadır, şimdi yanlış olduğunu bildiğimiz bir şey.


Apoptoz Sırasında Ne Olur?

Apoptoz karmaşık bir süreçtir. Apoptoz sırasında bir hücre, intihar etmesine izin verecek bir süreci kendi içinden tetikler.

Bir hücre, DNA hasarı gibi bir tür önemli stres yaşarsa, mitokondrinin apoptozu indükleyen proteinleri salmasına neden olan sinyaller salınır. Sonuç olarak, hücre bileşenleri ve organelleri parçalanıp yoğunlaştıkça hücrenin boyutu küçülür.

Hücre zarının yüzeyinde kabarcık adı verilen kabarcık şeklinde toplar belirir. Hücre küçüldüğünde, apoptotik cisimler adı verilen daha küçük parçalara ayrılır ve vücuda tehlike sinyalleri gönderir. Bu parçalar, yakındaki hücrelere zarar vermemek için zarlarla çevrilidir. Tehlike sinyali, makrofajlar olarak bilinen elektrikli süpürgeler tarafından yanıtlanır. Makrofajlar küçülen hücreleri hiçbir iz bırakmadan temizler, böylece bu hücrelerin hücresel hasara veya inflamatuar reaksiyona neden olma şansları olmaz.

Apoptoz, hücre yüzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanan kimyasal maddeler tarafından harici olarak da tetiklenebilir. Beyaz kan hücreleri enfeksiyonla bu şekilde savaşır ve enfekte hücrelerde apoptozu aktive eder.


Neden Mitokondriyal DNA'yı Sadece Annelerimizden Miras Alırız?

Biyologlar uzun bir süre DNA'mızın yalnızca hücrelerimizin kontrol merkezinde, yani çekirdekte bulunduğunu düşündüler.

Sonra, 1963'te Stockholm Üniversitesi'nden bir çift, çekirdeğin dışında DNA'yı keşfetti. Margit ve Sylvan Nass, elektron mikroskobuna baktıklarında, hücrelerimizin enerji merkezleri olan mitokondri adı verilen yapılardaki DNA liflerini fark ettiler.

Mitokondriyal DNA'mız, toplam DNA'mızın küçük bir bölümünü oluşturur. Vücudumuzdaki 20.000 ila 25.000 protein kodlayan genin sadece 37'sini içerir. Ancak çekirdekteki DNA'dan belirgin bir şekilde farklıdır. Her iki ebeveynden gelen nükleer DNA'nın aksine, mitokondriyal DNA sadece anneden gelir.

Babaların mitokondriyal DNA'sının hücrelerden neden veya nasıl silindiğini kimse tam olarak anlamıyor. Uluslararası bir bilim adamları ekibi, kısa süre önce, cevaplar bulmak için C. elegans adlı bir yuvarlak solucanın spermindeki mitokondriyi inceledi.

Science dergisinde bu hafta yayınlanan sonuçları, bu tür yuvarlak solucandaki baba mitokondrisinin, bir sperm yumurta ile birleştiğinde aktive olan dahili bir kendi kendini yok etme mekanizmasına sahip olduğunu gösteriyor. Bilim adamlarının bulduğu bu mekanizmayı geciktirmek, daha düşük embriyo sağkalım oranlarına yol açtı. Yolun aşağısında, bu bilgi bilim adamlarının belirli hastalıkları daha iyi anlamalarına ve muhtemelen tüp bebek tekniklerini geliştirmelerine yardımcı olabilir.

Avustralya'daki Hudson Tıp Araştırmaları Enstitüsü'nde profesör olan ve araştırmaya dahil olmayan Justin St. John, bu çalışmanın “bizi uzun süredir şaşırtan kilit bir gelişim sürecini aydınlatmaya en yakın olanı” dedi.

Mitokondriyal DNA'nın anneden yavruya transferinin, genellikle maternal kalıtım olarak adlandırılan, insanlarda ve çoğu çok hücreli organizmada meydana geldiği iyi bilinmektedir. Anne kalıtımı, 23andMe gibi genetik test hizmetlerinin anne atalarımızın izini sürmesine izin veren şeydir. Mitokondriyal DNA'nızı annenizden miras aldınız, o da annesinden miras aldı vb.

Maternal kalıtım ayrıca, yaşayan tüm insanların mitokondriyal DNA'larını miras aldığı bir kadın olan bir "Mitokondriyal Havva" olduğu fikrini doğurdu.

Colorado Boulder Üniversitesi'nde profesör ve makalenin yazarlarından biri olan Ding Xue, bu araştırmadan önce anne mirasının annenin yumurta hücrelerindeki süreçler tarafından düzenlendiği düşünülüyordu. Örneğin, otofagozom adı verilen büyük yapıların, sperm yumurtaya girdikten kısa bir süre sonra babanın mitokondrilerini yuttuğu bilinmektedir.

Ancak Dr. Xue ve meslektaşları, yuvarlak solucanlardaki baba mitokondrilerinin herhangi bir otofagozom onlara ulaşmadan önce parçalanmaya başladığını buldu. Hong Kong Çin Üniversitesi'nde profesör ve makalenin başka bir yazarı olan Byung-Ho Kang, “Bu bir intihar mekanizması gibi” dedi.

Araştırmacılar, babaya ait mitokondri içindeki parçalanma sürecini başlatıyor gibi görünen cps-6 adlı bir gen tanımladılar. cps-6'nın silinmesinin baba mitokondrisinin embriyoda daha uzun süre kalmasına neden olduğunu buldular. Ayrıca daha yüksek embriyonik ölüm oranlarına yol açtı.

Paris'teki Pierre ve Marie Curie Üniversitesi'nde araştırmacı olan ve çalışmaya dahil olmayan Vincent Galy, "Bu makale, sperm mitokondriyal DNA'sını tutmanın iyi olmadığını gösteren ilk deneysel verileri sağlıyor" dedi.

Hücrelerimizde bir miktar baba mitokondriyal DNA'ya sahip olmanın sağlık sorunlarına yol açıp açmadığı net değil. Bugüne kadar, 2002'de Danimarka'daki araştırmacılar tarafından ayrıntılı olarak açıklanan bir olası vaka bildirilmiştir. Bilim adamları, nöromüsküler bir hastalık olan mitokondriyal miyopatisi olan bir adamda, babasından gelen mitokondriyal DNA üzerinde bir mutasyon keşfettiler. Bununla birlikte, mutasyonun doğrudan babasından miras kalmak yerine, gebe kaldıktan sonra kendiliğinden meydana gelmesi mümkündür.

Dr. Xue, daha fazla araştırmanın mitokondriyal DNA'nın neden olduğu ve körlüğe, sinir hasarına ve bunamaya yol açabilecek hastalıklara ışık tutabileceğini söyledi. Biraz uzun bir tarama süreci olduğu için doktorlar genellikle hastaları babadan mitokondri kalıtımı açısından kontrol etmezler. Ancak Dr. Xue, "Daha fazla çalışma yaptıkça, bunun bazı insan hastalıklarıyla yakından ilişkili olduğunu görebiliriz" dedi.

Daha fazla çalışma, tek bir spermin doğrudan bir yumurtaya enjekte edilmesini içeren bir tüp bebek tekniğinin anlaşılmasını da genişletebilir. Bazı araştırmacılar, bu tekniğin embriyoda sperm mitokondriyal DNA'sının varlığına yol açıp açmadığını araştırdı, ancak "çelişkili sonuçlar var" dedi Dr. Galy.

Geriye kalan büyük gizem, anne mirasının organizmalar arasında neden bu kadar tutarlı bir şekilde gerçekleştiğidir, dedi Dr. Xue. Bir teori, spermin bir yumurtayı döllemek için rekabet ederken çok fazla enerji üretmesi gerektiği gerçeğiyle ilgilidir. Bu süre zarfında, sperm mitokondrileri aşırı çalışır ve bu da muhtemelen DNA'larına zarar verebilir ve mutasyonlara yol açabilir.

Ancak bu teori ve diğer tüm teoriler hala spekülatif, dedi Dr. Xue. “Bu uzun zamandır devam eden biyolojik bir soru” dedi. "Çoğu türün aslında aynı mitokondriyal kalıtım tarzını benimsemesinin temel ve önemli bir nedeni olmalı."


Procaspazlar Adaptör Proteinlere Bağlanarak Aktive Edilir

Tüm çekirdekli hayvan hücreleri, hücreyi yok etmek için bir sinyal bekleyen çeşitli aktif olmayan procaspazlar şeklinde kendi yıkımlarının tohumlarını içerir. Bu nedenle, ölüm programının gerekli olana kadar kontrol altında tutulmasını sağlamak için kaspaz aktivitesinin hücre içinde sıkı bir şekilde düzenlenmesi şaşırtıcı değildir.

Kaspaz kaskadını başlatmak için procaspazlar nasıl etkinleştirilir? Genel bir prensip, aktivasyonun, spesifik procaspazların çoklu kopyalarını getiren adaptör proteinler tarafından tetiklenmesidir. başlatıcı procaspazlar, bir kompleks veya küme halinde birbirine yakın. Bazı durumlarda, başlatıcı prokaspazlar az miktarda proteaz aktivitesine sahiptir ve onları bir kompleks halinde bir araya getirmeye zorlamak, birbirlerini parçalamalarına ve karşılıklı aktivasyonlarını tetiklemelerine neden olur. Diğer durumlarda, kümelenmenin, procaspazı aktive eden bir konformasyonel değişikliğe neden olduğu düşünülmektedir. Dakikalar içinde, kaskadın tepesindeki aktive edilmiş kaspaz, ölüm sinyalini yükseltmek ve hücre boyunca yaymak için aşağı akış prokaspazlarını böler (bkz. Şekil 17-38B).

Procaspaz aktivasyonu, hücre dışından aktivasyon ile tetiklenebilir. ölüm reseptörleri hücre yüzeyinde. Örneğin, öldürücü lenfositler (Bölüm 24'te tartışılmıştır), adı verilen bir protein üreterek apoptozu indükleyebilir. Fas ligandıölüm reseptör proteinine bağlanan Fas hedef hücrenin yüzeyinde. Kümelenmiş Fas proteinleri daha sonra, birbirini parçalayan ve aktive eden prokaspaz-8 moleküllerini bağlayan ve toplayan hücre içi adaptör proteinleri alır. Aktive edilmiş kaspaz-8 molekülleri daha sonra apoptozu indüklemek için aşağı procaspazları aktive eder (Şekil 17-39A). Bazı stresli veya hasarlı hücreler, hem Fas ligandı hem de Fas proteini üreterek kendilerini öldürürler ve böylece hücre içi kaspaz kaskadı tetiklenir.

Şekil 17-39

Apoptozun hücre dışı veya hücre içi uyaranlarla indüklenmesi. (A) Hücre dışı aktivasyon. Fas ligandını taşıyan öldürücü bir lenfosit, hedef hücrenin yüzeyindeki Fas proteinlerini bağlar ve aktive eder. Adaptör proteinler hücre içine bağlanır (daha fazlası. )

Hücreler hasar gördüğünde veya strese girdiğinde, hücre içinden prokaspaz agregasyonunu ve aktivasyonunu tetikleyerek kendilerini de öldürebilirler. En iyi anlaşılan yolda, mitokondri elektron taşıyıcı proteini serbest bırakmak için uyarılır. sitokrom c (bkz. Şekil 14-26) adı verilen bir adaptör proteini bağladığı ve aktive ettiği sitozole girer. Apaf-1 (Şekil 17-39B). Procaspaz aktivasyonunun bu mitokondriyal yolu, kaspaz kaskadını başlatmak veya hızlandırmak ve büyütmek için çoğu apoptoz formunda işe alınır. Örneğin, daha önce tartışıldığı gibi DNA hasarı apoptozu tetikleyebilir. Bu yanıt genellikle sitokrom salınımını destekleyen proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu aktive edebilen p53'ü gerektirir. C mitokondriden. Bu proteinler Bcl-2 ailesine aittir.


Soyut

Mitokondri çoğu hayvanda maternal olarak kalıtılır, ancak selektif paternal mitokondriyal eliminasyonun (PME) mekanizmaları bilinmemektedir. Döllenmeyi incelerken Caenorhabditis elegans, baba mitokondrilerinin iç zar bütünlüğünü hızla kaybettiğini gözlemledik. Bir mitokondriyal endonükleaz G olan CPS-6, PME için kritik olan babadan gelen bir mitokondriyal faktör olarak hizmet eder. CPS-6'nın mitokondriyal DNA'yı bozmak için döllenmeden sonra baba mitokondrisinin zarlar arası boşluğundan matrikse yer değiştirdiğini bulduk. PME'yi teşvik etmek için maternal otofaji ve proteazom makineleri ile hareket eder. kaybı cps-6 mitokondriyal iç zarların parçalanmasını, baba mitokondrisinin otofagozom muhafazasını ve PME'yi geciktirir. Paternal mitokondrinin gecikmeli olarak çıkarılması, artan embriyonik ölüme neden olur ve bu, PME'nin normal hayvan gelişimi için önemli olduğunu gösterir. Bu nedenle, CPS-6, hayvan gelişimi sırasında babadan gelen bir mitokondriyal bozulma faktörü olarak işlev görür.

Mitokondri, hücresel solunum, apoptoz ve metabolizma dahil olmak üzere birçok hücresel süreç için kritik öneme sahiptir ve kendi genomlarına (mtDNA) sahiptirler.1, 2). Bununla birlikte, yalnızca anne mitokondrileri döllere aktarılır. Babadan gelen mtDNA'nın ortadan kaldırılması, farklı mekanizmalar yoluyla çeşitli gelişim aşamalarında gerçekleşebilse de (3), embriyo gelişimi sırasında döllenmeden sonra baba mitokondrilerinin neden ve nasıl seçici olarak elimine edildiği açık değildir (3, 4). Bu soruları ele almak için babaya ait mitokondrileri inceledik. C. elegans elektron mikroskobu (EM) ve tomografi ile spermatozoa ve embriyolar.

Yabani tip (N2) spermatozoadaki mitokondri, ortalama çapı 464 ± 68 nm (SD) olan küreseldir (şekil S1A) ve iç zarın geniş ölçüde içe doğru katlanmasıyla oluşan kristalleri, matriste eşit olarak dağılır (Şekil S1A). . 1 A). N2 zigotlarındaki paternal mitokondri, tübüler ve daha ince maternal mitokondrilerden kolaylıkla ayırt edilir (ortalama 238 ± 57 nm genişlikle, şek. S1B). Özellikle, N2 zigotlarındaki tüm baba mitokondrileri, matriste oositlere girdikten hemen sonra oluşan çoklu koyu kümelere (agg) sahiptir (Şekil 1, B ve E, şekil S1, B'den G'ye ve film S1). Otofagozomlardan gelen çift katmanlı zarlar bu aşamada bazı babasal mitokondrilerin etrafında toplanmaya başlamıştır (şekil S1B). Yakındaki otofagozom zarlarından yoksun küçük kümeler içeren baba mitokondrisini “küçük agg PM” olarak adlandırdık (Şekil 1B). Otofagozom zarları ile ilişkili daha büyük agregatlar içerenlere "büyük agg PM" (Şekil 1C) denir ve az sayıda kristale sahip olan ve bir otofagozom içine alınmış olanlara "hayalet PM" (Şekil 1D) denir. Birçok küçük agg PM, otofaji makinesinden bağımsız olarak ortaya çıkar (Şekil 1, B ve E, şekil S1, B'den G'ye ve film S1). Büyük agg PM ve hayalet PM, N2 zigotlarında gözlenir, ancak çoğunlukla iki veya dört hücreli aşamalı embriyolarda görülür (Şekil 1, C ila E).

(A ile NS, F ile J) Bir N2 (A) veya bir mitokondrinin tomografik dilim görüntüleri ve karşılık gelen 3D modelleri veya cps-6(tm3222) (F) N2 embriyosunda [(B) ila (D)] spermatozoon veya paternal mitokondri veya cps-6(tm3222) embriyo [(G) ila (J)] belirtilen aşamalarda. Otofagozomların (AuPh) ve endoplazmik retikulumun (ER) 3D modelleri gösterilmektedir. Mitokondriyal zarlar, cristae ve agregalar sırasıyla kırmızı, yeşil ve mavi renktedir. Koyu agregalar ve otofagozom zarları, sırasıyla mavi ve sarı ok başlarıyla belirtilmiştir. Ölçek çubukları, 300 nm. (E) Belirtilen N2 çaprazından farklı aşamalardaki embriyolarda üç sınıf baba mitokondrisini gösteren histogram (n = 45) veya cps-6(tm3222) geçmek (n = 56).

Büyük agg PM'de, agregalar matrikste büyüdükçe (Şekil 1C) merkezi bölgeden cristae temizlenir (Şekil 1C), bu otofagosomlar paternal mitokondriyi kapsamadan önce oluşur. Otofagozomlar tarafından çevrelendikten sonra, kalan bazı agregalar dışında matris içeriklerini kaybederler, ancak dış zarları, kristallerin çoğu kaybolana kadar yırtılmaz (Şekil 1D ve şekil S1H). Bu sonuçlar, babaya ait mitokondrinin, otofagozom montajı ve bozulmasından önce kendi kendine başlatılan iç parçalanma ile embriyolarda kısmen yok edildiğini göstermektedir.

Paternal mitokondriyal eliminasyonda (PME) yer alan içsel mitokondriyal faktörleri belirlemek için 217'ye karşı bir RNA interferansı (RNAi) taraması gerçekleştirdik. C. elegans hassas bir polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tabanlı yöntem ve bir 3053-baz çifti (bp) mtDNA silme aleli kullanılarak mitokondriyal proteinleri kodlaması öngörülen nükleer genler (tablo S1) (uaDf5 Şekil 2A) mtDNA'nın kaderini izlemek için (5). uaDf5 mtDNA, N2 erkeklerinin çiftleşmesinden itibaren tüm gelişim aşamalarında çapraz soylarda tespit edildi. uaDf5/+ heteroplazmik hermafroditler (şekil S2A) (5) ancak sadece erken embriyolarda tespit edildi, geç embriyolarda veya N2 hermafroditlerinden elde edilen çapraz döllerde değil. uaDf5/+ erkekler (Şekil 2B) bu bulgular, PME'nin C. elegans (57). RNAi'nin cps-6 insan mitokondriyal endonükleaz G'nin bir homologunu kodlayan gen (8, 9), babanın ısrarına neden oldu uaDf5 mtDNA, embriyogenezin geç aşamalarına kadar—diğer genlerin RNAi'sinde gözlenmeyen bir bulgu (şekil S2B ve ek materyaller). 336-bp silme (tm3222) içinde cps-6CPS-6'nın katalitik bölgesini ortadan kaldıran (şekil S2C) (10) ile aynı etkiye sahipti. cps-6(RNAi)babanın devamlılığına yol açan uaDf5 embriyo gelişimi boyunca mtDNA (Şekil 2C), oysa uaDf5 arasındaki çaprazlamalarda yalnızca 64 hücreli veya daha önceki embriyolarda tespit edildi. uaDf5/+ erkekler ve N2 hermafroditleri (Şekil 2B). Bu sonuçlar gösteriyor ki cps-6 erken embriyogenez sırasında paternal mtDNA'nın hızlı bir şekilde çıkarılması ile ilişkilidir.

(A) diyagramı C. elegans mtDNA, uaDf5 silme, yuvalanmış PCR deneylerinde kullanılan primerler ve N2 ve N2'deki PCR ürünlerinin boyutları uaDf5/+ hayvanlar. (B ve C) Hermafroditler ve MTR lekeli erkekler belirtildiği gibi çiftleştirildi. Erkekler de taşıyor smIs42, entegre bir Psur-5sur-5::gfp çapraz dölü izlemek için kullanılan transgen (bakınız şekil S2A). Belirtilen aşamada tek bir döllenmemiş oosit ve çapraz döllenmiş tek bir embriyo veya larva (MTR- veya GFP-pozitif) PCR ile analiz edildi. uaDf5/+ ve N2 hermafroditleri kontroldü. (NS) MTR lekeli erkeklerle belirtilen çaprazlardan 64 hücreli embriyolarda MTR lekeli baba mitokondriyal kümelerin miktar tayini. Veriler ortalamadır ± SEM n = çapraz başına 20. **P < 0.0001 (eşlenmemiş Öğrenci T testi) n.s., anlamlı değil. (E ve F) Belirtilen çaprazlardan yaklaşık 100 hücreli aşamada beş çapraz döllenmiş embriyo (E) veya transgenik embriyo (F), PCR ile analiz edildi. (G ile J) Belirtilen çaprazdan N2 spermatozoadaki mitokondri ve zigotlardaki paternal mitokondrinin temsili immüno-EM görüntüleri. CPS-6-spesifik ve PD-E2-spesifik immunogold partikülleri ok başlarıyla işaretlenmiştir. Ölçek çubukları, 300 nm. (K) Fertilizasyondan sonra CPS-6'nın hareketini gösteren, mitokondriyal membrandan 15 nm'lik immünogold partiküllerinin mesafelerinin histogramı. Puanlanan immunogold partiküllerinin sayısı parantez içinde gösterilmiştir. ***P < 0.0001 (Mann-Whitney U testi). cps-6(tm3222) tüm figürlerde kullanılmıştır.

Mitokondriye özgü bir boya olan Mitotracker Red (MTR) ile boyanmış paternal mitokondrinin kaybolmasını izlemek için mikroskobik analiz yaptık (5). MTR ile boyanmış N2 erkekleri boyanmamış N2 hermafroditleri ile çiftleştirildiğinde, 64 hücreli aşamadan önce embriyolarda MTR ile boyanmış baba mitokondrileri görüldü (Şekil S3, A'dan G'ye), bu da PME'nin babanın mtDNA eliminasyonu ile uyum içinde gerçekleştiğini gösterir (Şekil 1). .2B). Buna karşılık, kayıp cps-6 MTR paternal mitokondrinin yaklaşık 550 hücre aşamasına kadar kalıcılığı ile sonuçlandı (şekil S3, H'den N'ye), bu da CPS-6'nın paternal mitokondrinin hızlı temizlenmesini desteklediğini doğruladı.

(A ve B) Belirtilen çaprazlardan zigotların diferansiyel girişim kontrastı (DIC) ve floresan görüntüleri. TMRE, zigotta (B) anne ve baba mitokondrilerine eşit erişime sahipti. Ölçek çubukları, 10 μm. (C ile F) MTR lekeli erkeklerle belirtilen çaprazlardan elde edilen zigotlar, LGG-1'e karşı bir antikor ile etiketlendi. Görüntüler bir Nikon SIM mikroskobu ile elde edildi. Kesikli dikdörtgenler büyütülmüş ve aşağıda gösterilen alanları vurgular [(D) ve (F)]. Ölçek çubukları, 2 μm [(C) ve (E)], 0,5 μm [(D) ve (F)].

CPS-6 ilk olarak apoptoz sırasında kromozom parçalanmasına aracılık etmek için mitokondriden çekirdeğe yer değiştiren bir apoptotik nükleaz olarak tanımlandı.8, 9). CPS-6'nın apoptotik olmayan bir rolü C. elegans rapor edilmemiştir. PME için CPS-6'nın baba tarafından mı yoksa anne tarafından mı gerekli olduğunu araştırmak için hem PCR testini hem de mikroskobik testi kullandık (tamamlayıcı metin) ve babadan gelen mitokondri ve mtDNA'nın önemli bir bölümünün, babalık sırasında 64 hücre aşamasını geçmeye devam ettiğini bulduk. cps-6 kusurluydu (Şekil 2, D ve E, eşleşmeler 3 ve 4). Buna karşılık, maternal olmayan embriyolar cps-6 görüntülenen normal PME (Şekil 2, D ve E, eşleşme 2). Bu sonuçlar, PME'yi teşvik etmek için babaya ait CPS-6'nın gerekli olduğunu göstermektedir.

CPS-6, bir mitokondriyal hedefleme dizisi (1 ila 21 amino asitler) yoluyla mitokondriye aktarılır, çünkü bu hedefleme dizisinden yoksun CPS-6ΔN, çekirdeğe yerleşir (8). CPS-6'nın ifadesi, ancak CPS-6ΔN'nin değil, cps-6(tm3222) her yerde ifade edilen erkekler aracılığıyla dpy-30 gen promotörü, PME'deki kusuru kurtardı (Şekil 2F, eşleşmeler 1, 2 ve 5 ila 7 ayrıca ek metne bakın), PME'ye aracılık etmek için CPS-6'nın paternal mitokondride lokalizasyonunun gerekli olduğunu gösterir. Çünkü nükleaz eksikliği olan CPS-6(H148A) mutantının ekspresyonu cps-6(tm3222) erkekler PME kusurunu kurtaramadı (Şekil 2F, eşleşmeler 3 ve 4), CPS-6'nın nükleaz aktivitesi PME için esastır.

Elektron tomografisini kullanarak, kaybın nasıl olduğunu inceledik. cps-6 PME'yi etkiler. İçinde cps-6(tm3222) zigotlar, agregalar paternal mitokondride hala görünürdü, ancak N2 zigotlarından daha küçük ve daha azdı ve hayalet PM tespit edilmedi (Şekil 1, B, E ve G), bu da baba mitokondrisinin azalmış ve daha yavaş iç parçalandığını gösterir. Otofagozom zarları, iki veya dört hücreli hücrelerde baba mitokondrileri etrafında toplanmaya başladı. cps-6(tm3222) embriyolar ve 16 hücreli aşamada tamamlanmış muhafaza (Şekil 1, H ve I), otofagozom düzeneğinin tek hücreli aşamada daha erken başladığı ve dört hücreli aşamada tamamlandığı N2 embriyolarından önemli ölçüde daha yavaş ilerliyor ( Şekil 1, C'den E'ye). Otofagozom muhafazasından sonra bile, babaya ait mitokondrinin dahili parçalanması açıkça gecikmiştir (Şekil 1, I ve J), ​​çünkü cristae'nın önemli bir kısmı yüzeysel olarak sağlam kalmıştır ve baba mitokondrilerinin %40'ından azı 16 hücreli hayalet PM'ye geçmiştir. cps-6(tm3222) embriyolar (Şekil 1E). Bazı büyük agg PM, 64 hücreli embriyolarda bile oyalandı (Şekil 1J), paternal mitokondrilerin %100'ü, dört hücreli N2 embriyoları tarafından ya elimine edildi ya da hayalet PM haline geldi (Şekil 1, D ve E). Bu nedenle, CPS-6, paternal mitokondrinin dahili bozulmasına ve döllenmeden sonra otofagozomlar tarafından çevrelenmesine aracılık etmede önemlidir.

Tehlikeye atılmış mitokondriler genellikle, potansiyele duyarlı bir mitokondriyal boya olan tetrametilrodamin etil ester (TMRE) tarafından tespit edilebilen zar potansiyeli kaybı gösterir. Sırasıyla sperm mitokondrilerini ve onların mtDNA'sını (şekil S4, A ve B) etiketleyen TMRE ve bir nükleik asit boyası (SYTO11) ile önceden boyanmış N2 erkekleri, N2 hermafroditleri ile çiftleştirildiğinde, baba mitokondrileri N2 zigotlarında hala SYTO11 tarafından etiketlenmiştir. , ancak TMRE boyamaları tamamen kayboldu (Şekil 3A). Karşılaştırıldığında, babaya ait mitokondrinin potansiyele duyarsız MTR ile boyanması devam etti (şekil S4B). SYTO11 ile boyanmış N2 erkekleri TMRE varlığında N2 hermafroditleri ile çiftleştirdiğimizde, sadece maternal mitokondri TMRE ile boyandı ve SYTO11-pozitif paternal mitokondri TMRE-negatifti (Şekil 3B). Bu nedenle, baba mitokondrileri, mtDNA'larının bozulmasından önce, döllenmeden kısa bir süre sonra depolarize edilir.

Paternal mitokondride CPS-6'nın lokalizasyonunu belirlemek için immüno-EM kullandık. CPS-6 immünogold partikülleri, ağırlıklı olarak N2 spermatozoadaki mitokondriyal membran ile ilişkilendirildi (Şekil 2, G ve K ve şekil S2G), CPS-6'nın mitokondriyal intermembran boşluğundaki lokalizasyonu ile uyum içinde. zigotlarda cps-6(tm3222) N2 erkekleriyle çiftleşen hermafroditler, CPS-6 immünogold parçacıkları genellikle baba mitokondrisinin içinde, mitokondriyal membrandan uzağa yerleştirildi (Şekil 2, H ve K ve şekil S5). Bazı baba mitokondrileri otofagozomlarla ilişkilendirilmediğinden (Şekil 2H), CPS-6'nın otofagozomların bir araya gelmesinden önce matrise girdiği görülüyordu. Döllenmeden sonra CPS-6'nın matris içine yer değiştirmesi, bir mitokondriyal matris proteininin, piruvat dehidrojenazın E2 alt biriminin (PD-E2, Şekil 2, I ila K) lokalizasyon modelleriyle karşılaştırıldığında açıkça ayırt edilir. Toplu olarak, bu farklı mikroskopi analizleri, baba mitokondrilerinin depolarize olduğuna ve döllenmeden hemen sonra dahili olarak hasar gördüğüne ve mtDNA bozulmasını katalize etmek için matrise CPS-6'nın salınmasına yol açtığına dair güçlü kanıtlar sağlar.

Otofaji ve proteazom yolları, PME'yi şu durumlarda teşvik eder: C. elegans (57). Hem LGG-1, hem de otofagozom oluşumu için gerekli solucan LC3/Atg8 homologu (11) ve proteasomal degradasyon için önemli bir ubikuitin reseptörü olan RAD-23 (5, 12), PME'yi teşvik etmek için annelik yapın (şekil S6, A ve B ve ek metin). İkili ve üçlü mutantların analizleri cps-6, lg-1, ve rad-23 onu belirt cps-6, lg-1, ve rad-23 hızlı ve verimli PME'yi koordine etmek için farklı mekanizmalar (sırasıyla mitokondriyal kendi kendini yok etme, otofaji ve proteazomlar) kullanın (şekil S6, C'den F'ye).

Çünkü kaybı cps-6 slows down autophagosome formation and degradation of paternal mitochondria (Fig. 1), we further interrogated this issue by immunostaining we found that in N2 zygotes, bright LGG-1 staining was seen clustering around MTR-stained paternal mitochondria near the site of sperm entry (fig. S4C), with 81% of paternal mitochondrial clusters colocalizing with LGG-1 autophagosomes (fig. S4E). By contrast, in cps-6(tm3222) zygotes, such colocalization dropped to 43% (fig. S4, D and E), indicating that loss of cps-6 reduces autophagosome formation on paternal mitochondria. Analysis using superresolution structured illumination microscopy (SIM) revealed similar results. In N2 zygotes, the majority (77%) of paternal mitochondria were enclosed by LGG-1 autophagosomes, some (12%) were partially enclosed, and only 11% did not associate with (isolated) autophagosomes (Fig. 3, C and D, and fig. S4, F and H). By contrast, in cps-6(tm3222) zygotes, 51% of paternal mitochondria were isolated and only 29 and 20% of paternal mitochondria were enclosed and partially enclosed by autophagosomes, respectively (Fig. 3, E and F, and fig. S4, G and H). These findings indicate that the CPS-6 self-destruction process is important for efficient recruitment of autophagosomes to paternal mitochondria.

It has been suggested that the high rate of energy consumption during fertilization of an oocyte by many competing spermatozoa leads to increased oxidative damage and mutations in sperm mtDNA (13, 14). Failure to remove paternal mitochondria with mutated mtDNA can cause incompatibility with maternal mitochondria and the nuclear genome and can adversely affect the fitness of animals (1517). Comparison of N2 embryos with uaDf5/+ embryos, with four genes deleted in uaDf5 mtDNA (18), revealed a factor of 23 increase in embryonic lethality from 0.4 to 9.4% (Fig. 4A, assays 1 and 3), indicating that the heteroplasmic presence of mtDNA mutations compromises embryo development. Delayed removal of uaDf5 paternal mitochondria in embryos by loss of cps-6 resulted in a lethality rate of 5.9%, higher by a factor of 5 to 7 than that of cross-fertilized cps-6(tm3222) embryos (0.7%) or that of embryos with no persistent paternal mitochondria (0.8 to 0.9%) (Fig. 4A, assays 4 to 7, and supplementary text). Moreover, delayed clearance of uaDf5 paternal mitochondria slowed cell divisions, an energy-driven process, during C. elegans embryogenesis, because the average durations of cell divisions in two different cell lineages (MS and P) were significantly prolonged in uaDf5/+ embryos and by delayed removal of uaDf5 paternal mitochondria (Fig. 4, B and C, fig. S7, and supplementary text). These results provide evidence that delayed clearance of mutated paternal mitochondria leads to decreased fitness at the cellular and organismal levels and presents an evolutionary disadvantage.

(A ile NS) The embryonic lethality rate [(A) and (D)] and durations of cell divisions in the MS lineage (B) and P lineage (C) were scored in self-fertilized embryos (1 to 3) or cross-fertilized embryos from crosses (4 to 7) of the indicated genotypes. All males carried smIs42 and were stained with MTR to assist identification of zygotes [(B) and (C)]. Data are means ± SEM n > 1000 embryos per cross at 25°C [(A) and (D)] and n = 3 embryos per cross at 20°C [(B) and (C)]. *P < 0.05, **P < 0.001 (unpaired Student T Ölçek).

Next, we examined the consequence of delayed removal of wild-type paternal mitochondria by mating two different C. elegans wild-type strains, the Bristol strain (N2) and the Hawaii strain (HA). Delayed removal of wild-type Bristol paternal mitochondria in HA embryos due to loss of paternal cps-6 also resulted in a significantly higher percentage of embryonic lethality than that seen in HA embryos without persistent paternal mitochondria (Fig. 4D, assays 4 and 5, and fig. S6G, matings 2 and 4 see also supplementary text). Therefore, delayed clearance of wild-type paternal mitochondria slightly different from maternal mitochondria also compromises animal development, which suggests that transmission of paternal mitochondria among different wild-type variants is evolutionarily disadvantageous.

Our results show that soon after fertilization, paternal mitochondria are depolarized and lose their inner membrane integrity, which apparently marks them for degradation by autophagy (19, 20). The inner membrane breakdown probably triggers the entry of the intermembrane CPS-6 into the matrix of paternal mitochondria to degrade mtDNA, which encodes 12 mitochondrial proteins, two rRNAs, and 22 tRNAs that are essential for normal functions and maintenance of mitochondria (1, 13, 18). Degradation of mtDNA is detrimental, which accelerates breakdown of paternal mitochondria and could promote, externalization of signals recognized by the autophagy or proteasome machinery (19, 20), leading to PME (fig. S8). Consistent with this model, loss of paternal cps-6 delays internal breakdown of paternal mitochondria and their enclosure and degradation by the autophagy machinery. Interestingly, delayed removal of either mutant or slightly different wild-type paternal mitochondria results in increased embryonic lethality in heteroplasmic animals, likely due to incompatibility in cellular signaling between the mitochondrial and nuclear genomes (15, 17). This provides evidence that persistence of paternal mitochondria compromises animal development and may be the impetus for maternal inheritance of mitochondria. DeLuca and O'Farrell showed that endonuclease G mediated the degradation of sperm mitochondrial DNA during Meyve sineği spermatogenesis before fertilization and hypothesized that this degradation helped prevent paternal mtDNA transmission (21). In contrast, we find in C. elegans that CPS-6 acts after fertilization to mediate degradation of both paternal mitochondria and mtDNA to facilitate their autophagic degradation. These findings imply a conserved role of endonuclease G in paternal mtDNA elimination and expand the roles of this nuclease beyond apoptosis and mitochondrial maintenance (8, 9, 22).



Reactive oxygen species and sperm mitochondria

Reactive oxygen species (ROS) are a group of free radicals that in high concentration have negative influence on sperm quality and function. Sperm cells, as well as the seminal plasma, possess several antioxidant factors, which are generally able to efficiently counteract this oxidative stress. An unbalance between oxidative stress and ROS scavenging may lead to male infertility. Mitochondria are the major ROS generator, as they convert 0.2–2% of the oxygen taken up by the cells to ROS ( Harper et al., 2004 Murphy, 2009 ). In spermatozoa, mitochondrial Complex I and Complex III are the major sites for ROS production ( Koppers et al., 2008 ). In somatic mitochondria additional sources of ROS are Complex II ( Zhang et al., 1998 ), glycerol 3-phosphate dehydrogenase ( Drahota et al., 2002 ) or a fraction of p66 Shc , a mitochondrial protein localized in the intermembrane space that produces hydrogen peroxide by accepting electrons from reduced cytochrome C ( Giorgio et al., 2005 ).

An important area of controversy is to which side of the inner mitochondrial membrane either Complex I or Complex III releases superoxide (either to the mitochondrial matrix side or the cytoplasmic one). Muller et al. (2004) demonstrated that Complex I-dependent superoxide is exclusively released into the matrix, while Complex III can release superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane. In this way, mtDNA which is localized in the mitochondrial matrix, is exposed to oxidative damage by ROS. mtDNA is highly susceptible to oxidative damage because of its high turnover rate, lack of protection by histones and limited capacity of mitochondria to repair DNA damage. As the molecules of sperm mtDNA are very few (100–1000) as compared with mtDNA content in somatic cells (10 2 –10 4 copies), mtDNA mutations in spermatozoa manifest early as hypospermatogenesis and later as motility defects ( Kumar et al., 2009 Venkatesh et al., 2009 ). Therefore, mtDNA alterations caused by ROS have profound adverse effects on sperm motility and, consequently, on fertility potential ( Folgero et al., 1993 Kao et al., 1995, 2004 Spiropoulos et al., 2002 Diez-Sanchez et al., 2003 ). In addition, sperm lipoperoxidation damage induced by oxidative stress may be another cause of male infertility ( Storey, 2008 Ramalho-Santos et al., 2009 ).

On the other hand, it has been suggested that small amounts of mitochondrial ROS are necessary for spermatozoa to acquire fertilizing capabilities ( Griveau & Le Lannou, 1997 ). Co-incubation of spermatozoa with low concentrations of hydrogen peroxide stimulates sperm capacitation, hyperactivation, acrosome reaction and oocyte fusion ( Griveau et al., 1994 Aitken, 1995 Kodama et al., 1996 ). ROS such as nitric oxide (NO) and the superoxide anion have also shown to promote capacitation and acrosome reaction ( Griveau et al., 1995 ).

Reactive oxygen species can therefore show beneficial or detrimental effects on sperm vitality and functions in dependence on their nature and concentration ( de Lamirande & Gagnon, 1995 ). A malfunctioning of mitochondria, or a deficit of antioxidant protection, can negatively affect sperm fertility without a direct interference with sperm motility.


What are Mitochondria?

The “powerhouses of the cell”, that’s how many people know mitochondria. The parts of cells that turn sugars, fats and proteins that we eat, into forms of chemical energy that the body can use to carry on living.

Every living thing is made of cells: tiny compartments contained by a membrane. Cells are the smallest things that can reproduce themselves. When we look inside cells, we see that they have sub-compartments that are smaller still, known as “Organelles” which perform different functions that are essential for the cell to live.

Mitochondria are organelles found in the cells of every complex organism. They produce about 90% of the chemical energy that cells need to survive. No energy no life! So it's easy to see why when mitochondria go wrong, serious diseases are the result, and why it is important we understand how mitochondria work.

However, mitochondria do much more than just produce energy. They also produce chemicals that your body needs for other purposes, break down waste products so they’re less harmful, and recycle some of those waste products to save energy.

Mitochondria also have a special role in making cells die (apoptosis). This may sound strange, but it is vital for the processes of growth and development. Sometimes cells don’t die when they should, and start to grow uncontrollably. This is how a tumour starts to grow, so you shouldn’t be surprised that mitochondria play an important part in cancer and are seen as targets for anti-cancer drugs.

To produce all of that energy, mitochondria require oxygen. Mitochondria effectively burn your food in a carefully controlled way to produce that chemical energy by a process called “oxidative phosphorylation”. And just as a fire goes out without oxygen, if mitochondria lack oxygen, they also stop working => No energy No life!

During a heart attack, or a stroke, the blood stops delivering oxygen to the heart and brain. These two organs do a lot of work and need a lot of energy. Without oxygen, the mitochondria stop working, and the cells in the brain or heart are damaged or even die. Perversely, if the oxygen does return, then the mitochondria get overwhelmed and produce a lot of “free radicals”. These are very reactive chemicals which cause a lot of additional damage - called “Reperfusion injury”.

Where did mitochondria come from?

If you look at mitochondria in detail, they look a lot like miniature cells themselves, so how did they arise? We know that mitochondria were originally bacteria. About 1,500,000,000 years ago, a bacterial cell was engulfed by another cell, but rather than killing each other, the two cells worked together, probably because it was beneficial to each cell.

Mitochondria have their own DNA

One reason we know that mitochondria came from bacteria is that they still contain a tiny amount of DNA that is similar to bacterial DNA. Mitochondrial DNA is about 16,000 bases long and has 37 genes (in humans). The DNA in the nucleus - sequenced during the human genome project - is 3,000,000,000 bases long and has about 25,000 genes. So only about 0.1% of your genes are in your mitochondria. But the mitochondrion needs more than the 37 genes on the mitochondrial genome to work. We think about another 1,500 genes are needed, and they are on the nuclear genome.

Here’s another strange fact about mitochondria - You only get them from your mother. This is because when sperm fertilise an egg, they only pass on the DNA from their nucleus, not their mitochondria. The embryo has all its mitochondria from the mother’s egg. This means that mitochondrial diseases due to mutations on the mitochondrial DNA are only passed on by the mother - they can affect both her sons and daughters - but it will be only her affected daughters who may pass the disease on to their children. However, if the mutations are on the nuclear DNA, then they can be inherited from both the mother and the father.


Biyoloji/DNA

Soyut

The analysis of mitochondrial DNA (mtDNA) fills a vital niche in forensic genetics. It is superior to standard nuclear DNA (nDNA) typing when samples have to be identified that do not contain enough nDNA or need to be evaluated with respect to their maternal relatedness. The most commonly applied technology is direct Sanger sequencing and represents the generally accepted technology at court. However, in the past decade, the scientific public and the forensic community in particular have increasingly been exposed to reports claiming sequencing error in mtDNA data that were associated with this laborious analysis and interpretation process. High profile discussions led to a rethinking process that resulted in the generation of new laboratory methods and improved control mechanisms of established data. The mitochondrial phylogeny along which this genome is inherited plays a central role in this process and has aided a significant improvement of the reliability and overall acceptance of mtDNA data.


Study shows mitochondrial DNA can be passed through fathers – what does this mean for genetics?

Mitochondria are the power sources of a cell. Credit: Sebastian Kaulitzk/Shutterstock

Some things you learn in school turn out not to be true, for example that there are just five senses or three states of matter. Now cutting-edge research has added to the list by proving the mitochondria (the power sources in our cells) comes from both our parents and not – as biology students are taught – just from our mothers.

Dergide yayınlanan araştırma, PNAS, showed conclusively that, in three unrelated families, mitochondria from the father's sperm had been passed to the children over several generations. Overturning scientific understanding about this fundamental "truth", opens the possibility for better treatment of mitochondrial disorders, which blight many families with devastating disease.

Mitochondria convert the sugars, fats and proteins that we eat into the molecules our cells use to power themselves. So when they go wrong, the result is often catastrophic, resulting in lifelong problems or even the death of an affected baby in the womb.

MELAS syndrome, for example, begins in early childhood and results in seizures and dementia. Kearns-Sayre syndrome causes problems with sight and hearing, potentially leaving the sufferer blind and deaf.

Most of a cell's DNA is contained in its nucleus but mitochondria sit separately inside the cell and have their own DNA. This is because mitochondria are thought to have started as separate organisms, which entered early cells about 1.45 billion years ago and never left. They reproduce themselves and move from one generation to another by "hitching a lift" in the egg.

During fertilisation, the father's sperm transfers his DNA into an egg, but few or none of the sperm's mitochondria get in. If any do, then there are mechanisms designed to destroy them. The new research found that, in a small number of families, the mitochondria from the father that found its way into the egg were not destroyed, though we don't yet know enough to say why. There was also some evidence this mitochondrial DNA from the father may have then been copied as the fertilised egg grew into an embryo even more than that from the mother.

There's a chance that previous research may have also found examples of mitochondria being passed on from fathers but that these results were discounted and assumed to be the result of sample contamination. But with ever-increasing technological advances, cheaper and more in-depth DNA analysis is possible. So it's likely that more and more cases will now be reported.

This work could affect scientists studying the movement of humans around the planet. Human mitochondrial DNA tends to alter very little over time because even tiny changes are often fatal so aren't passed on to future generations. This means a person's mitochondrial DNA is likely to be very similar to that of their distant ancestors and other people from their ethnic group.

So by studying mitochondrial DNA in different populations, scientists have also been able to follow how these groups have moved around the world and even to identify a potential common female ancestor for all humans, known as "mitochondrial Eve". All of this work has, however, been based on the "fact" that mitochondria pass down the female line only, something we now know to be wrong.

The most significant implications of these findings are staggering, because a better understanding of how mitochondria are passed on gives us a much better chance of developing treatments for mitochondrial disorders. It may even be possible to encourage properly functioning mitochondria to multiply inside a fertilised egg at the expense of the broken ones.

Any treatment would likely be controversial, because it would involve influencing someone's DNA in a way that would be inherited by subsequent generations. But the only other current treatment is equally controversial and involves inserting the nucleus from a fertilised egg into a donor egg containing normal mitochondria. This is often described as producing "three-parent babies" and is not permitted in most countries, although the first such baby was born in April 2016. So manipulating the parent's mitochondria instead may be seen as more preferable.

When it comes to our use of mitochondrial DNA to study human evolution and migration, the rarity of the cases identified by the new study means it won't significantly impact our understanding in this area. But if further research suggests that the inheritance of fathers' mitochondrial DNA is more common, our whole understanding of human migration may need to be adjusted.


Videoyu izle: Tuvalete Sperm Dökmenin Sonuçları (Mayıs Ayı 2022).